在當前資本環境嚴峻的時節，國內藥企已深諳“現金為王”的生存之道。于是乎，藥企們爭相對外BD，開拓產品的商業化路徑，也出現了不少裁撤管線、縮減人員的動作。每一筆錢都來之不易，企業必須考慮怎么把有限的資金花得更具性價比。
當然，不管如何開源節流、降本增效，新藥研發仍是相當“燒錢”，創新藥企每年的研發投入動輒上億元，頭部玩家的投入金額更高達數十億元。那么，巨額的研發費用究竟流向了哪些項目？在這些項目上的高投入又是否能換來相應的高回報？
在此，醫藥魔方統計了2023年A股藥企研發投入最多的創新藥項目TOP20。通過這些巨額數字，我們將進一步體會到創新的珍貴。從項目投入金額的變動上，我們或許也能窺見企業管線開發的優先級調整。
2023年研發投入最多的中國創新藥項目TOP20
已上市產品仍是企業研發的重頭戲
在新藥開發之路上，產品成功上市無疑是一個關鍵里程碑，但并非終點。從上述表格中不難發現，這些高研發投入的項目中，已上市產品其實占據了大部分比重。
BTK抑制劑澤布替尼以11.13億元的投入金額坐實2023年最燒錢的研發項目。這個數字已經遠大于國內大部分biotech一年的總研發投入，比如專注自研的迪哲醫藥、康諾亞和益方生物等2023年的研發投入也不超過10億元。
事實上，澤布替尼的累計研發投入已高達65.83億元。之所以能夠燒掉數十多億元，主要是因為百濟神州圍繞澤布替尼開展了多適應癥且大范圍的全球關鍵性臨床試驗，包括11項注冊性或注冊可用的臨床試驗，其中有6項為III期試驗。
周密的國際臨床布局，使得澤布替尼一路順利攻下美國、中國、歐盟等總計70個市場，適應癥范圍也不斷擴大，從而在激烈的賽道競爭中創造了節節攀升的全球銷售額。2023年，澤布替尼以139%的強勁增勢創收91.38億元（約12.97億美元），首個國產十億美元分子就此誕生。2024Q1，澤布替尼的銷售額繼續“狂飆”，達4.89億美元。
另一款BTK抑制劑奧布替尼消耗了諾誠健華2.73億元，同比增長46%。該研發投入占公司營收37%的比重，可以說，諾誠健華對奧布替尼寄予厚望。
盡管渤健曾退還奧布替尼在多發性硬化癥（MS）領域的全球獨家權利以及某些自免領域的權利，但諾誠健華仍并沒有放棄探索其用于自免疾病的差異化可能性，奧布替尼治療免疫性血小板減少性紫癜（ITP）的III期試驗正在進行中。在針對MS的全球II期臨床試驗中，三個劑量組的 24 周數據都達到了主要終點。
君實的特瑞普利單抗、百濟神州的替雷利珠單抗、恒瑞的卡瑞利珠單抗和復星的斯魯利單抗這4款PD-1單抗的研發費用居于前列。不過，除卡瑞利珠單抗外，其余3款PD-1單抗的研發投入金額較去年同期都出現了不同程度的下調，尤其特瑞普利單抗和斯魯利單抗的降幅均在20%以上。
如今，多適應癥開發已成為藥企深挖新藥價值的重要策略之一，這也導致很多產品在上市數年后的研發費用仍居高不下。隨著賽道競爭愈演愈烈，藥品的商業生命周期已逐漸縮短，布局者只有采取更高效的打法，才有可能取勝。
加大對下一代產品的投入力度
當PD-1的千億市場化為泡影，死磕PD-1已無太大意義，其他項目才代表未來。新冠疫苗的境遇亦是類似。
2022年末，多款新冠疫苗在短時間內相繼獲緊急適用。時過境遷，紅利已不再，布局新冠疫苗的企業也在不斷收縮相關研發投入。萬泰生物的鼻噴新冠肺炎疫苗和神州細胞的重組蛋白新冠疫苗SCTV01雖都占據了公司三四億左右的研發投入，但同比下降的趨勢已十分明顯。
一邊做減法的同時，這些企業也加大了潛力項目的投入力度。有趣的是，不管是萬泰生物還是神州細胞，都把視線一致瞄準了HPV疫苗。
2023年，萬泰生物的9價HPV疫苗的研發投入同比增長83%至3.03億元，神州生物也毫不吝嗇地投入2.28億元在14價HPV疫苗SCT1000的研發上，同比增長401%。
HPV疫苗市場注定不會平靜。萬泰生物的9價HPV疫苗已于今年4月傳來III研究成功的捷報。接下來，萬泰生物的目標很明確——集中資源加快九價HPV疫苗產業化進程和上市步伐，搶占國產先發優勢。
神州細胞選擇了更高價次的迭代升級策略，開發速度也不慢。SCT1000是全球首個進入臨床研究的14價HPV疫苗，覆蓋世界衛生組織評估的12個高危致癌的HPV病毒型和2個最主要導致尖銳濕疣的HPV病毒型。
2023年8月，神州細胞啟動了SCT1000的一項大規模III期臨床（NCT06041061），短短2個月內即完成全部18000名受試者的入組。神州細胞在年報中表示，SCT1000還將在今年完成III期臨床第三針接種。
III期研究的成敗與否，很大程度上將決定產品的命運。備受矚目的TIGIT單抗歐司珀利單抗也已挺進III期臨床。
AdvanTIG-302（NCT04746924）研究已完成患者入組，該研究旨在評估歐司珀利單抗與替雷利珠單抗聯合治療一線PD-L1高表達NSCLC的療效。至于另一項III期AdvanTIG 301研究（NCT04866017），百濟神州因治療模式變化而選擇終止。
2023年百濟神州在歐司珀利單抗上的投入有所減少，為5.47億元。同處于III期臨床階段的Bcl-2抑制劑sonrotoclax則是百濟神州在血液瘤領域打造的下一代重磅產品，2023年相關投入為3.70億元，同比增長146%。
百濟神州正在4項潛在注冊性臨床試驗中對sonrotoclax展開評估，包括一項聯合澤布替尼一線治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）的全球頭對頭III期研究（NCT06073821）。
在百利天恒的布局版圖中，EGFR/HER3雙抗ADC BL-B01D1無疑占據了絕對重心，2023年研發投入較去年同期增長316%至2.44億元。過去一年，BL-B01D1的III期研究在中國密集啟動，涵蓋NSCLC、乳腺癌、鼻咽癌和食管鱗癌等多個治療場景。
在海外，BL-B01D1目前只開展了一項I期研究（NCT05983432）。BL-B01D1的海外權益已被BMS以84億美元的潛在交易總額買走，相信未來BMS將推進更多的全球臨床。值得注意的是，BL-B01D1的全球開發費用是由百利天恒與BMS共同分擔的，這對百利天恒來說，可能也將是一筆不小的開支。
小結
每一款重磅新藥崛起的背后，必然少不了真金白銀的投入。然而，新藥研發又存在諸多不確定性。至于前期的高額投入能否最終贏得可觀的市場回報，則到了驗證企業眼光和開發效率的時候了。
