近日，在美國化學(xué)會(huì)（ACS）2024春季會(huì)議的“首次公開（First-time disclosures）”環(huán)節(jié)中，六家生物醫(yī)藥公司首次披露了他們正在研發(fā)中的抗腫瘤小分子藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和初期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這些潛在的新藥針對(duì)的靶點(diǎn)包括免疫檢查點(diǎn)蛋白和多個(gè)與癌癥進(jìn)展密切相關(guān)的關(guān)鍵酶，這些靶點(diǎn)由于多種原因難于靶向。這六款小分子的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和作用機(jī)制上呈現(xiàn)出創(chuàng)新性，也展現(xiàn)了業(yè)界在攻克難于靶向蛋白靶點(diǎn)時(shí)的多種解決方案。藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將依據(jù)ACS旗下C&EN網(wǎng)站的報(bào)道及公開信息，向讀者詳細(xì)介紹這些創(chuàng)新分子結(jié)構(gòu)及其相應(yīng)的臨床進(jìn)展。
候選藥物：ORIC-533
研發(fā)機(jī)構(gòu)：Oric Pharmaceuticals
靶點(diǎn)：CD73
疾病領(lǐng)域：多發(fā)性骨髓瘤
▲ORIC-533的結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
ORIC-533是一種抑制腺苷生成過程中的關(guān)鍵酶CD73的口服候選藥物。CD73是一種控制細(xì)胞外腺苷產(chǎn)生速率的酶，它的過度活躍與多種癌癥的不良預(yù)后有關(guān)。該酶是免疫抑制途徑的一部分，與多發(fā)性骨髓瘤和其他癌癥的耐藥性相關(guān)。開發(fā)這類藥物的挑戰(zhàn)在于，即使在高濃度的單磷酸腺苷（CD73的常規(guī)底物）競爭性地與CD73結(jié)合的情況下，開發(fā)的藥物分子仍能保持藥效。
ORIC-533分子的核心是腺苷衍生物，研究人員通過增強(qiáng)氫鍵形成并且同時(shí)平衡整體電荷和極性，以保持較高的生物利用度。他們發(fā)現(xiàn)，膦酸酯基團(tuán)周圍的區(qū)域?qū)τ谠谏囼?yàn)中阻斷腺苷產(chǎn)生的效果影響最大，該基團(tuán)在蛋白質(zhì)和鋅離子之間形成鹽橋。此外，通過醚鍵連接的四唑與CD73活性位點(diǎn)中的三個(gè)關(guān)鍵氨基酸形成氫鍵，從而增強(qiáng)了候選藥物的功效。
目前，ORIC-533正在針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者開展1b期臨床試驗(yàn)，它是三種正處于臨床試驗(yàn)階段的CD73小分子抑制劑之一。初步的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，ORIC-533具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，對(duì)可溶性CD73酶活性具有強(qiáng)效的抑制作用，顯示出了良好的靶向作用。該藥物總體耐受性良好，主要觀察到的治療相關(guān)不良事件為1級(jí)和2級(jí)，沒有發(fā)現(xiàn)任何特定的復(fù)發(fā)性毒性、劑量限制性毒性、劑量減少的情況或與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。
目前，Oric Pharmaceuticals正計(jì)劃與輝瑞（Pfizer）合作開展2期臨床研究。
候選藥物：NX-1607
研發(fā)機(jī)構(gòu)：Nurix Therapeutics
靶點(diǎn)：CBL-B（Casitas B細(xì)胞淋巴瘤蛋白B）
疾病領(lǐng)域：癌癥
▲NX-1607的結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
Nurix Therapeutics開發(fā)的NX-1607是一種靶向CBL-B的創(chuàng)新免疫療法。CBL-B作為一種E3泛素連接酶，在多種免疫細(xì)胞中發(fā)揮作用，通過促進(jìn)關(guān)鍵下游信號(hào)蛋白（如Vav1，PLCγ）的泛素化和降解，對(duì)免疫功能進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié)。在CBLB基因敲除的小鼠模型中，觀察到了對(duì)移植腫瘤的抵抗性，展示了CBL-B作為一種新型細(xì)胞內(nèi)免疫檢查點(diǎn)的潛力。然而，由于CBL-B缺乏明確的小分子對(duì)接位點(diǎn)，使其成為一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的藥物靶點(diǎn)。
NX-1607的獨(dú)特之處在于其作為一種分子膠，能夠與CBL-B結(jié)合并促使其與不同亞基結(jié)合，從而將CBL-B鎖定在非活性構(gòu)象中，阻止其向活性狀態(tài)轉(zhuǎn)換。這種機(jī)制有效地抑制了CBL-B的功能。通過高通量篩選技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，將N-甲基三唑結(jié)構(gòu)引入至候選分子中，能夠有效地填補(bǔ)蛋白質(zhì)的結(jié)合口袋，其中三唑的硝基通過氫鍵與蛋白質(zhì)形成穩(wěn)定結(jié)合，延長了分子與蛋白的結(jié)合時(shí)間。環(huán)丁烷基團(tuán)作為間隔結(jié)構(gòu)（spacer），有助于確保三唑以正確的角度進(jìn)入結(jié)合口袋，而一個(gè)芐胺基團(tuán)則插入到蛋白的另一個(gè)關(guān)鍵疏水口袋結(jié)構(gòu)中。
在臨床前研究中，NX-1607顯著提升了T細(xì)胞的活性，并在單藥治療以及與抗PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用時(shí)展現(xiàn)出抗腫瘤效果。得益于其良好的溶解性和高滲透性，NX-1607的生產(chǎn)過程相對(duì)簡便。目前，針對(duì)晚期實(shí)體瘤患者的NX-1607單藥以及與紫杉醇聯(lián)合使用的1期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
候選藥物：SGR-1505
研發(fā)機(jī)構(gòu)：Schrödinger
靶點(diǎn)：MALT1
疾病領(lǐng)域：B細(xì)胞淋巴瘤
▲SGR-1505的結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
SGR-1505是Schrödinger公司利用其專有基于物理原理的計(jì)算平臺(tái)發(fā)現(xiàn)的一種MALT1蛋白靶向療法。該療法的設(shè)計(jì)理念是通過與MALT1蛋白的一個(gè)變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，從而使癌細(xì)胞中的MALT1蛋白失活。
MALT1是一種位于布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）下游信號(hào)的蛋白酶，是多種非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤的潛在治療靶點(diǎn)。對(duì)于那些對(duì)現(xiàn)有BTK抑制劑產(chǎn)生抗藥性的癌癥病患，MALT1提供了一個(gè)有希望的備選靶點(diǎn)。
利用高級(jí)計(jì)算模型預(yù)測蛋白質(zhì)與小分子之間的相互作用，Schrödinger公司能夠從數(shù)千個(gè)候選結(jié)構(gòu)中篩選出最具潛力的候選物，并將其送入實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行制造和測試。這一藥物開發(fā)過程耗時(shí)約10個(gè)月，經(jīng)過對(duì)超過80億個(gè)化合物的計(jì)算評(píng)估，最終選出了129種分子進(jìn)行合成。
目前，SGR-1505正在晚期B細(xì)胞淋巴瘤患者中進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)。Schrödinger的研究團(tuán)隊(duì)預(yù)計(jì)，初步數(shù)據(jù)將于2024年底或2025年公布，屆時(shí)將為B細(xì)胞淋巴瘤的治療提供新的見解。
候選藥物：DCC-3116
研發(fā)機(jī)構(gòu)：Deciphera Pharmaceuticals
靶點(diǎn)：ULK1/2
疾病領(lǐng)域：與RAS/RAF基因突變有關(guān)的癌癥
▲DCC-3116的結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
在許多癌癥類型中，受體酪氨酸激酶（RTK）通路的突變非常普遍，因此，針對(duì)RTK蛋白的治療手段不斷涌現(xiàn)。但癌細(xì)胞能通過啟動(dòng)自噬來抵御這些治療手段，自噬通過回收和再利用損壞的蛋白質(zhì)幫助癌細(xì)胞存活。ULK1和ULK2蛋白是自噬過程的關(guān)鍵組分，Deciphera公司的研究團(tuán)隊(duì)正致力于開發(fā)一種抑制這兩種蛋白的藥物，旨在阻斷癌細(xì)胞的自噬過程。
DCC-3116是Deciphera公司開發(fā)的一款選擇性的小分子ULK1/2激酶抑制劑，旨在通過抑制負(fù)責(zé)啟動(dòng)自噬的ULK1/2激酶來抑制癌癥自噬，從而影響腫瘤細(xì)胞的存活。它擁有一個(gè)中央嘧啶基團(tuán)，并攜帶兩個(gè)仲胺基團(tuán)形成的雙臂結(jié)構(gòu)，這使得它能與目標(biāo)蛋白結(jié)合并將其鎖定在非活性構(gòu)象中。
DCC-3116與其他具有相似結(jié)構(gòu)的候選藥物相比，具有更高的藥效和更緩慢的解離速度。這一特性歸因于其分子結(jié)構(gòu)中的兩臂與蛋白質(zhì)之間的優(yōu)化相互作用：甲基哌嗪與蛋白中的關(guān)鍵天冬氨酸殘基發(fā)生相互作用，同時(shí)，內(nèi)酰胺環(huán)恰好適配于酶的P環(huán)形成的口袋結(jié)構(gòu)。
在動(dòng)物模型中，DCC-3116展現(xiàn)了有效的自噬抑制和抗腫瘤活性。基于這些前期成果，Deciphera公司目前正在進(jìn)行DCC-3116的單藥治療以及與RTK抑制劑聯(lián)合使用的1期臨床試驗(yàn)。Deciphera公司希望在今年晚些時(shí)候能夠確定用于2期臨床試驗(yàn)的給藥劑量。
候選藥物：TNG348
研發(fā)機(jī)構(gòu)：Tango Therapeutics
靶點(diǎn)：USP1
疾病領(lǐng)域：BRCA1/2突變癌癥和其他同源重組缺陷（HRD+）癌癥
▲TNG348的結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
TNG348是一種針對(duì)USP1的可逆變構(gòu)抑制劑，被認(rèn)為是治療HRD+癌癥的潛在藥物。在HRD+癌癥中，DNA修復(fù)機(jī)制遭到破壞，Tango公司的研究團(tuán)隊(duì)提出，抑制DNA修復(fù)酶USP1是消滅這類癌細(xì)胞的一種有效策略。
USP1是一種去泛素化酶，對(duì)于BRCA1/2突變和其他HRD+癌細(xì)胞的生存和增殖至關(guān)重要。在BRCA1/2突變的情況下，通過抑制USP1可以誘導(dǎo)所謂的“合成致死”。正常細(xì)胞有多種機(jī)制來修復(fù)受損DNA并防止細(xì)胞死亡，而BRCA1/2突變細(xì)胞則依賴于轉(zhuǎn)座子合成和堿基切除修復(fù)。抑制USP1會(huì)影響轉(zhuǎn)座子合成，從而阻礙DNA復(fù)制，導(dǎo)致BRCA1/2突變癌細(xì)胞死亡。
根據(jù)既往有關(guān)USP1抑制劑的文獻(xiàn)報(bào)道，Tango公司的研發(fā)團(tuán)隊(duì)確定胍衍生物是一條很有前景的候選路徑。通過篩選多種芐基連接子和芳香基團(tuán)上的官能團(tuán)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步優(yōu)化了分子結(jié)構(gòu)。為了降低分子核心的堿性并減少對(duì)心臟鉀通道的潛在不良作用，他們?cè)诤蜻x分子上引入了氟化基團(tuán)。當(dāng)TNG348與USP1的變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合時(shí)，會(huì)破壞酶內(nèi)的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，從而抑制其活性。
臨床前研究結(jié)果表明，TNG348單獨(dú)使用或是與PARP抑制劑一起使用都能有效縮小腫瘤。目前，TNG348針對(duì)HRD+乳腺癌和卵巢癌患者的1期臨床試驗(yàn)已正式啟動(dòng)，去年年底已對(duì)首位受試者進(jìn)行了給藥。
候選藥物：BLU-222
研發(fā)機(jī)構(gòu)：Blueprint Medicines
靶點(diǎn)：細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2（CDK2）
疾病領(lǐng)域：激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌和其他CCNE1變異癌癥
▲BLU-222的結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
CDK是細(xì)胞分裂周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。其中，CDK2是一種非常有前景的藥物靶點(diǎn)，尤其是在那些Cyclin E1蛋白過度表達(dá)的癌癥中，包括對(duì)CDK4/6抑制劑耐藥的HR+/HER2-乳腺癌。Blueprint公司的研發(fā)團(tuán)隊(duì)專注于開發(fā)針對(duì)CDK2的特異性抑制劑，這一過程頗具挑戰(zhàn)性，因?yàn)镃DK2的活性位點(diǎn)與CDK1極為相似。
BLU-222是Blueprint公司開發(fā)的CDK2特異性抑制劑。Blueprint公司的科研人員充分篩選了公司的化合物庫，這個(gè)庫詳細(xì)記錄了每種化合物與所有人類激酶的相互作用情況，以篩選出特異性的CDK2先導(dǎo)化合物。結(jié)果表明，含有吡嗪核心的化合物提供了最佳的選擇性和活性組合。帶有二氟甲氧基基團(tuán)的吡唑環(huán)能與“門控開關(guān)（gatekeeper）”苯基丙氨酸殘基中的π電子產(chǎn)生關(guān)鍵的相互作用，從而進(jìn)一步提高了其對(duì)其他激酶的選擇性。這些努力最終促成了BLU-222分子的誕生，該分子對(duì)CDK2的選擇性比對(duì)CDK1高出90倍。
目前，BLU-222正在進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)，不僅作為單藥治療方案，也在與CDK4/6抑制劑的聯(lián)合用藥方案中進(jìn)行測試。
隨著2024年美國化學(xué)學(xué)會(huì)春季大會(huì)的成功閉幕，一批候選抗癌藥物的亮相標(biāo)志著產(chǎn)業(yè)界在抗癌領(lǐng)域取得了更進(jìn)一步的進(jìn)展。期待與這些候選新藥能夠獲得深入研究和進(jìn)一步驗(yàn)證，在不遠(yuǎn)的將來為癌癥患者提供更為優(yōu)化和有效的治療選擇。
